จังหวัดพิษณุโลกมีอาณาเขตติดต่อกับจังหวัดใกล้เคียง ได้แก่

ทิศเหนือ ติดกับอำเภอน้ำปาด อำเภอพิชัย อำเภอทองแสนขัน จังหวัดอุตรดิตถ์ และสาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว

ทิศใต้ ติดกับอำเภอเมือง อำเภอสามง่าม อำเภอวังทรายพูน กิ่งอำเภอสากเหล็ก จังหวัดพิจิตร

ทิศตะวันออก ติดกับอำเภอด่านซ้าย จังหวัดเลย และอำเภอเขาค้อ อำเภอวังโป่ง  จังหวัดเพชรบูรณ์ 

ทิศตะวันตก ติดกับอำเภอลานกระบือ จังหวัดกำแพงเพชร และอำเภอคีรีมาศ อำเภอกงไกรลาศ จังหวัดสุโขทัย